# Ze 339 加用第二代抗组胺药试验：研究者处理 PK 采血偏离与依从性警告 SOP

**文件状态：** 研究者工作草案。实际处置以最终获批 Protocol、IB、ICF、DMP、药房手册、中心实验室手册、医学监查计划、当地标签和 IRB/IEC 要求为准。

**目的：** 建立在不破盲、不伪造源数据、不以运营信号替代医学判断的前提下，对 PK 采血偏离、样本链路异常、eDiary 警告和用药记录冲突的统一研究者处置流程。

## 1. 不可突破的四项原则

1. **受试者安全优先。** 任何 AE/SAE、晕厥、采样不耐受、急性鼻部问题、潜在 DILI 或其他紧急临床问题首先进入获批的安全性和临床处置路径，而不是为了 PK 或日记完整性继续程序。
2. **盲态优先。** PI 及委派人员不得依据症状、样本量、颜色、eDiary 完成率或任何运营数据推断治疗组。紧急揭盲仅按获批的独立程序执行。
3. **原始事实优先。** 实际给药、采样、处理、eDiary 设备和服务器时间必须原样保留。禁止倒填、删除、替换为计划时间、凭记忆补录或为了“完成曲线”安排未批准的额外采血。
4. **运营信号不是剂量建议。** PK 偏离或日记警告不触发自动加量、减量、补服、停药或改变背景抗组胺药。任何治疗决定须来自独立的医学判断与最终 Protocol。

## 2. 角色与时限

| 角色 | 核心职责 | 常规时限 |
|---|---|---|
| CRC | 记录事实、维护样本链路、执行中性提醒、建立任务与偏离记录 | Q1 于 1 个工作日内升级；Q2 于 5 个工作日内记录 |
| PI / Investigator | 判断安全性、确认是否进入获批偏离/安全路径、复核纠正计划 | Q1 通知后 1 个工作日内；紧急事件当日 |
| CRA | 验证源记录、追踪时限与 CAPA 实施，不解读个体浓度或分组 | 依监查计划 |
| DM / ePRO 供应商 | 保留审计追踪、处理技术问题与查询，不改写原始事件 | 依 DMP / SLA |
| 医学监查 / QA | 处理医学、安全、方案系统性或盲态风险并决定升级 | 紧急事件当日；其他依治理计划 |

## 3. PK 采血偏离处置

### 3.1 给药—采样窗口可能超窗或已超窗

1. CRC 记录计划时间、实际到达、实际给药、实际采血、时区、偏差分钟数和原因；建立 `PK-WIN-01` 或 `PK-WIN-02`。
2. PI 确认是否存在安全问题或方案授权的继续/停止路径；不以“补服”“补采”或移动计划时间的方式修复数据。
3. 样本若按方案采集，仍保留为实际窗口样本并由中心实验室/统计计划预先规定的规则决定可分析性。
4. 若同一中心重复发生，PI 与 CRA 在 DRM 前完成流程根因分析（排班、时钟同步、资源、培训、物流），而非仅关闭单例偏离。

### 3.2 实际给药时间不可核实

1. 建立 `PK-DOS-01`，记录哪些来源（eDiary、直接观察、药物责任、受试者报告）缺失或互相矛盾。
2. PI 不得以预定给药时间替代实际时间，也不得把 PK 浓度结果用于回推后修改源数据。
3. 按 Protocol 继续安全性和允许的疗效随访；该样本/记录是否纳入群体 PK 分析，由预设分析规则决定。

### 3.3 样本链路、标签或温度异常

1. 对标签错配、处理/冷冻时间缺失、温度偏差、运输问题或接收异常建立 `PK-COC-01`；保存样本状态和审计记录。
2. PI 评估是否存在即时受试者安全问题；样本质量判定由中心实验室及数据管理的受控标准完成。
3. 不丢弃原始事实、不复用标签、不伪造处理时间、不擅自重采；需要额外样本时必须由获批准的方案路径决定。

## 4. eDiary 与依从性警告处置

### 4.1 连续漏填或迟报

- **连续 2 日无完整早晚记录（`EDI-MISS-02`）：** 确认中性设备/流程支持已提供。研究者不要求受试者回忆此前症状或补写关闭窗口。
- **连续 4 日无完整记录（`EDI-MISS-04`）：** 确保 CRC 在 1 个工作日内完成经同意渠道联系；PI 仅在需要确认继续参与、技术/无障碍支持或安全问题时介入。
- **治疗期累计 3 个计划日缺失或任一周少于 4 个完整日（`EDI-END-01`）：** 纳入 DRM。PI 审查是否存在中心流程、语言、设备、培训、合并用药或安全障碍；不得自动停药、退出或认定疗效无效。

### 4.2 时间戳、迟报与允许补录异常

1. 对设备时间、服务器时间、当地时区、计划日期、提交日期或补录标识不一致的事件，CRC 应先保留全部原始字段并建立时间线查询；研究者不得将“迟报”改写成“按时完成”。
2. 仍在方案允许期内的记录可按受控数据字典保留为 `LATE-SAME-DAY` 或 `POSTPONED-D+1`，并同时保留计划时间、设备时间、服务器时间、时区和补录标识。超过允许补录期，不要求受试者回忆或补写既往 rTNSS；仅允许报告技术问题。
3. PI 仅审查是否需要安全性、同意、设备可及性或中心流程支持；日记迟报本身不触发剂量调整、个体化医疗建议或治疗分组推断。持续的时区/设备/模板问题由 CRC、DM 和 ePRO 供应商在 DMP 时限内闭环。
4. 关闭证据至少包括原始事件 ID、时间字段、时区、规则版本、技术工单或联系记录、责任人和关闭时间。`RESOLVED` 仅表示运营任务闭环，不表示数据恢复为按时、完整或可分析。

### 4.3 研究药、背景抗组胺药或救援药记录冲突

1. 建立 `MED-REC-01`，分开核对研究药、背景抗组胺药和救援药的时间线。
2. 先检查技术错误、时区、重复提交、药物责任和直接观察记录；不以症状改善/恶化推断是否服药。
3. 若存在潜在合并药限制、方案外救援治疗、药物相互作用或安全问题，记录事实并转至 PI/医学监查；不要据此自行调整药物。
4. 任何持续性记录冲突均应纳入中心级 CAPA，而非要求受试者追溯性重建症状日记。

## 5. 安全性与盲态分流

- 出现 AE/SAE、疑似肝功能异常、晕厥、严重鼻出血、妊娠、撤回同意或其他紧急医学问题：优先使用安全性报告与临床治疗路径；PK/eDiary 任务不得延误医疗处置。
- 出现潜在盲态破坏、错误披露、治疗映射暴露或撤回同意后仍有提醒：立即限制信息传播，当日通知 CRA Manager、DM Lead 与 QA，并依 `BLD-INC` 应急程序保存证据。
- 不存在由现有 Ze 339 研究支持的按人种、族群、祖源或地区的 PK / 依从性差异阈值。仅在同意和当地法律允许时收集描述性资料；不得据此改变提醒频率、采样窗口或给药。

## 6. 关闭、CAPA 与记录

每项处置在关闭前至少应包含：触发规则和版本、原始事件 ID、计划与实际时间、时区、事实性原因、责任人、联系/技术/实验室证据、PI/授权人复核、是否进入偏离/安全/CAPA 路径及关闭时间。`RESOLVED` 仅表示任务流程闭环，不代表样本可用、数据缺失已恢复或受试者获益。

对连续两次 DRM 超阈值的同类信号，PI、CRA 与质量团队应形成中心级 CAPA：界定根因、纠正措施、预防措施、培训责任、完成期限、有效性检查和复核记录。所有审计轨迹应保留并可供稽查。

## References

[1] [ICH E6(R3) Good Clinical Practice](https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_E6%28R3%29_Step4_FinalGuideline_2025_0106.pdf)
[2] [FDA Population Pharmacokinetics Guidance](https://www.fda.gov/media/71364/download)
[3] [FDA Electronic Source Data Guidance](https://www.fda.gov/media/85183/download)
[4] [Ze 339 提醒与偏离预警机制](./ze339-pk-ediary-reminder-and-deviation-alert-mechanism.md)
[5] [Ze 339 CRC 生物标志物与稀疏 PK 现场操作清单](./ze339-crc-biomarker-sparse-pop-pk-site-sop-checklist.md)