# Ze 339 进一步疗效研究：症状改善有多大，鼻塞与起效证据到哪一步？

**短期总体症状有优于安慰剂的随机证据，但临床重要改善幅度仍未确定。**2004年两周试验的应答率为高剂量91%、低剂量71%、安慰剂46%（改善≥25%）；2005年反映性TSS平均变化为Ze 339 −3.86分、安慰剂−0.41分。鼻塞最清晰的客观证据来自18人鼻激发模型；首剂起效时间尚不能确定；生活质量证据主要是两周SF-36非劣结果与无对照的日常功能记录，而非已确证的RQLQ改善。[1][2][3][4][5]

## 两周症状获益：先看安慰剂，再看活性药

2004年186人随机双盲试验以流涕、鼻塞、鼻/眼瘙痒、喷嚏四项100-mm VAS合计变化为主要终点，理论总分0–400 mm。高、低剂量各自对安慰剂均P<.001，高剂量对低剂量P=.02，支持短期剂量相关信号。91%、71%、46%是改善≥25%的原文应答比例，不是症状平均下降百分比；安慰剂组也有46%应答，不能把活性组全部应答归因于药物。对应实际应答人数及正式应答分母未报告，不能反推人数或NNT；主要合计终点的各组均值、离散度及组间效应CI也未确证，不从图估读。[1]

2005年330人三臂试验中，疗程结束反映性TSS变化为Ze 339 −3.86（SD 3.6）、非索非那定−3.51（SD 4.1）、安慰剂−0.41（SD 2.9）分；两活性组各自对安慰剂均P<0.0001。Ze 339相对安慰剂的均值变化差为−3.45分，是同一随机试验两组均值的算术差，不是论文另列的带CI效应估计；组内−3.86分下降不能全部视为药物因果效应。改善≥50%的应答者分别为35/110（32%）、37/113（33%）、5/107（5%）。它与2004年的≥25%阈值、量表均不同，不能跨研究直接排序。两活性组直接比较P=0.3676，仅表示未检出差异；未设等效或非劣界值，不能宣称等效。两项试验在各自人群和量表上的临床重要差异均未验证，不套用其他量表的MCID。[2][8]

## 2002年“非劣”：不是鼻症状非劣

2002年125名成人、两周Ze 339对西替利嗪试验，主要终点是SF-36八个维度，预设非劣界值为相对西替利嗪不超过10%更差；各维度非劣效P均0.001。表2是末次中位数（范围），不是各维度的基线变化量：如physical function两组均95分，vitality为65与60分，双侧P分别0.75与0.17。虽然主要分析变量预设为变化，逐维度变化值及CI未列出；结论应保留为作者在预设界值内未发现SF-36劣势，而不是证明严格等效。[3]

CGI另设1分非劣界值；两周全球改善中位数两组均3，双侧P=0.82、非劣效P=0.001，严重度变化中位数均−3。全球改善为末次未校正基线值，相同中位数不表示每位患者无差异。研究仅报告基线中重度以上鼻塞45/61与50/64，未报告治疗后鼻塞评分或rTNSS，因此SF-36/CGI非劣不能改写成鼻塞或rTNSS非劣。短期不良事件患者为10/61与11/64；西替利嗪疲劳6、嗜睡2，Ze 339为2、0，但不宜把这些事件计数转写成确定的生活质量优势。[3]

## 鼻塞：激发后恢复有信号，日常效果大小仍有限

2011年18人随机交叉研究在每个治疗期给药5天后实施草花粉鼻激发。客观鼻气流恢复至激发前基线90%的时间为Ze 339 5.4±1.6小时、安慰剂9.1±2.3小时、地氯雷他定10.7±2.5小时（均值±SEM），Ze 339对两者P=.035、.022；鼻塞VAS恢复至基线时间为3.2±1.3、8.3±2.4、4.5±1.3小时（P=.027、.030）。但0–24小时鼻气流受损AOC对地氯雷他定P=.071，未达到常用显著性标准，不能笼统说所有鼻通气终点均优于它。样本小、非花粉季标准化单侧激发、未校正多重比较，结果不能直接当作自然花粉季的日常治疗优势。[4]

自然暴露研究对鼻塞的独立效应量没有同样清晰的报告。2004年随机试验含鼻塞，但出版社表4图和作者公开原始PDF中的鼻塞数值与单项0–100 mm VAS范围不相容；不能归结为自动转录丢失小数点。三组基线/终点均值、SD、CI均不纳入可分析数值，不擅自缩放；表5中安慰剂CGI总体改善及第7天中午高剂量的mean/CI配对也存在出版疑点，不用于估计精度。[1][10] 2005年方法段与表3脚注对主要TSS是否含鼻塞的表述不一致，独立鼻塞终点变化未确证。Keusch 2004年无对照观察的医生鼻塞评分为5.9→2.4（0–10分VAS，原文平均变化−3.5），配对有效人数未单列：这是组内纵向下降，不能替代随机组间因果效应。[2][6]

## 起效：日别信号不等于首剂计时

2004年随机试验称高剂量即时症状改善自第3天起持续出现；第7天给药前晚间、白天、中午各自对安慰剂P=.004、.001、.005，低剂量相应P=.12、.21、.42，提示低剂量控制未充分维持至下一次给药。Keusch观察中总症状VAS为基线4.7、第1日3.7、第4日2.0、约14日1.2，但图注问卷n=103与图内n=72并存、无对照，不能据此确定药理起效时间。2005年虽记录第1–14日症状，却未确证逐日精确数值；2011年的5.4小时是激发后恢复，不是首次服药后起效；2021年的2–4周访视间隔同样不是起效时间。[1][2][4][5][6]

## 生活质量：区分标准量表与观察评分

2021年瑞士非干预观察中，五项日常功能/QoL TSS为5.23→1.85→0.63（P<0.001），炎症TSS为2.8→1.16→0.5；过敏TSS基线9.97，后两访视精确均值未在正文报告，不估图。这里的TSS不是原始0–10分相加：各项按阈值0–1→0、2–4→1、5–7→2、8–10→3分档后再合计，QoL/过敏域各0–15分、炎症域0–9分，总13项0–39分；不能线性换算或套用RQLQ的临床重要差异。完整记录人数从226到205再到131，末次分析限持续用药者，分母不可互换。疗程记录n=139、平均63天；剂量记录n=205中每日1/2/3片分别27/139/39人，与图注全入组n=226的计数不能混搭；原文没有三访视平均日剂量2.04/2.23/2.07片的轨迹。没有外部对照，评分下降可混合花粉变化、自然病程、回归均值及合并治疗，不能转成药物因果效应。Keusch末次生活质量满意度6.5、72%满意/很满意也不是经验证量表应答率。[5][6]

## 哪些推断仍不能成立？

2006年急性皮试交叉研究纳入8名呼吸道过敏者和10名健康者：单次给药后90分钟，Ze 339对组胺、可待因、乙酰甲胆碱及相关吸入性过敏原皮试均未显示显著抑制、与安慰剂无显著差异；阿伐斯汀有阳性抑制信号，公开二次解读报告P<0.05，原始摘要未给逐刺激物数值或CI。这是急性皮肤替代终点阴性，不是鼻炎临床无效结论。2011年的局部IL-8/LTB4结果可支持通路假设，但该人体试验未测治疗后IgE或Th2终点，不能把机制解释升级为临床获益。[4][7][9]

这七项研究的整理不代表发现了新的随机疗效试验；旧研究新收录、韩国PV汇总及无结果注册均不能补成新随机疗效或联合增效证据。2021年单药/合并用药的非随机亚组差异也不能证明联合效果；长期控制及族群PK资料仍不足。结果只适用于所研究的Ze 339叶CO₂提取物，普通蜂斗菜、根提取物或未经可比性验证的仿制制剂不能借用。资助需同时考虑：2002年有Zeller商业资助但声明无利益冲突；2005年有Zeller资助；2011年有厂家资助及作者关联；两项瑞士观察有厂家资助，2021年全部作者为厂家员工；2004年随机试验的完整资助/冲突声明未核实，不能称无冲突。访问受限与数值缺失已保留在配套数据中；历史研究剂量和治疗选择的并列不是处方建议。[1][2][3][4][5][6][7]

## References

[1]: https://jamanetwork.com/journals/jamaotolaryngology/fullarticle/648427 "Schapowal A; Petasites Study Group. Butterbur Ze339 for the Treatment of Intermittent Allergic Rhinitis: Dose-Dependent Efficacy in a Prospective, Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Study. 2004;130:1381–1386. doi:10.1001/archotol.130.12.1381"
[2]: https://www.researchgate.net/publication/7646848_Treating_intermittent_allergic_rhinitis_A_prospective_randomized_placebo_and_antihistamine-controlled_study_of_Butterbur_extract_Ze_339 "Schapowal A; Study Group. Treating intermittent allergic rhinitis: a prospective, randomized, placebo and antihistamine-controlled study of Butterbur extract Ze 339. 2005;19:530–537. doi:10.1002/ptr.1705. 可公开读取的论文全文转录"
[3]: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC64514/ "Schapowal A; Petasites Study Group. Randomised controlled trial of butterbur and cetirizine for treating seasonal allergic rhinitis. BMJ. 2002;324:144–146. doi:10.1136/bmj.324.7330.144"
[4]: https://www.jacionline.org/article/S0091-6749%2811%2900426-X/fulltext "Dumitru AF, Shamji M, Wagenmann M, et al. Petasol butenoate complex (Ze 339) relieves allergic rhinitis-induced nasal obstruction more effectively than desloratadine. J Allergy Clin Immunol. 2011;127:1515–1521.e6. doi:10.1016/j.jaci.2011.02.045"
[5]: https://www.mdpi.com/1424-8247/14/3/180 "Blosa M, Uricher J, Nebel S, et al. Treatment of Early Allergic and Late Inflammatory Symptoms of Allergic Rhinitis with Petasites Hybridus Leaf Extract (Ze 339): Results of a Noninterventional Observational Study in Switzerland. Pharmaceuticals. 2021;14:180. doi:10.3390/ph14030180"
[6]: https://www.rosenfluh.ch/arsmedici-2004-10/behandlung-der-allergischen-rhinitis-mit-dem-pestwurz-spezialextrakt-ze-339 "Keusch A, Notter D, Brattström A, Morandell D, Polasek W. Behandlung der allergischen Rhinitis mit dem Pestwurz-Spezialextrakt Ze 339: Erste Resultate der Schweizerischen Therapiebeobachtungsstudie. ARS MEDICI. 2004;10:509–515"
[7]: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16784008/ "Gex-Collet C, Imhof L, Brattström A, Pichler WJ, Helbling A. The butterbur extract petasin has no effect on skin test reactivity induced by different stimuli. J Investig Allergol Clin Immunol. 2006;16:156–161"
[8]: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ptr.1705 "Schapowal A; Study Group. Treating intermittent allergic rhinitis. 2005. 出版社摘要、书目与资助信息；全文受限"
[9]: https://www.herbalgram.org/resources/herbclip/issues/2006/bin_316/review44821/ "HerbClip：Gex-Collet 2006急性皮试研究的公开二次解读；给药及P<0.05信息非原始全文核验"
[10]: https://www.researchgate.net/profile/Andreas-Schapowal/publication/8119582_Butterbur_Ze339_for_the_Treatment_of_Intermittent_Allergic_Rhinitis_Dose-Dependent_Efficacy_in_a_Prospective_Randomized_Double-blind_Placebo-Controlled_Study/links/580790c008ae63c48fec5d6a/Butterbur-Ze339-for-the-Treatment-of-Intermittent-Allergic-Rhinitis-Dose-Dependent-Efficacy-in-a-Prospective-Randomized-Double-blind-Placebo-Controlled-Study.pdf "2004年同一原始论文作者公开PDF；定向视觉核验第4页（印刷页1384）表4及表5"