# Ze 339 加用第二代抗组胺药试验：CRC 现场稽查应对自查表

**文件状态：** 培训与现场准备草案。仅在与最终获批的 Protocol、ICF、DMP、eCRF Completion Guidelines、中心实验室手册、药房手册、监查计划及当地 IRB/IEC 要求逐项核对后，方可受控使用。

**适用范围：** 嵌套稀疏群体 PK 子研究、鼻黏膜生物标志物亚组、eDiary 依从性与相关偏离预警。此清单不授权 CRC 改变剂量、替代采血、要求回忆补填、解除盲态或自行判定样本有效性。

## A. 每次访视前 2–3 个工作日

- [ ] 确认受试者研究编号、同意版本、访视代码、当地时区与受控 `PK_VISIT_ID` / `BIO` 代码；普通邮件或短信不写治疗组、浓度、症状分数或疾病名称。
- [ ] 确认本次是否为 PK-01、PK-02、PK-03、PK-04；核对每名受试者累计额外 PK 采血数未超过 4 次。不得因漏采、失败样本或中心便利自行增补。
- [ ] 核对计划窗口与资源：受控研究时钟、采血人员、中心实验室收样日、冷链、温控耗材、冻存容量和运单。
- [ ] 用中性脚本确认到访；如访视前 72 小时未确认，记录 `PK-SCH-01`；前 24 小时仍未确认，建立 `PK-SCH-02`，按批准渠道联系。不得附加“提前服药”“停药”或分组推测。
- [ ] 复核 eDiary、研究药、背景抗组胺药、救援药、合并药、急性上呼吸道感染、鼻部程序和近期 AE/SAE 的已知事实；发现可能影响样本解释的事项，创建盲态任务并转交 PI/医学监查，不自行判定样本价值。

## B. 访视日：进入程序前

- [ ] 以研究编号完成身份核对，确认同意仍有效、程序在同意范围内。
- [ ] 在源记录中保留到达时间、计划时间、实际给药时间、进食时间、实际采样时间和当地时区；所有关键时间记录至分钟。
- [ ] 完整记录研究药、背景抗组胺药、救援药与相关合并药的实际最近一次用药时间、剂量、遗漏/延迟/重复状态和受试者提供的原因。不得以计划时间替代实际事实。
- [ ] 对鼻黏膜样本，核对采样侧、采样器批号、条形码、血液污染风险、样本处理路径与安全耐受性；出现鼻出血、明显不适或其他安全问题时先停止程序并通知 PI。
- [ ] 对 PK-01 / PK-03 给药后窗口，内部使用受控研究时钟；受试者端仅接收中性到访安排。不得要求受试者因提醒自行更改既定用药。

## C. PK 时间窗与样本链路

- [ ] 在采血前扫描或双重核对研究编号、中心号、访视、时间点代码、管型与条形码；标签不得包含治疗组。
- [ ] 如实际时间提示可能超窗，建立 `PK-WIN-01`；如预计/已超出最终 Protocol 窗口，建立 `PK-WIN-02`，记录计划—实际偏差分钟数与原因。是否继续采样由获批准路径决定，不得倒填、补服或擅自加采。
- [ ] 如实际给药时间无法由 eDiary、直接观察、药物责任或受试者报告可靠确认，建立 `PK-DOS-01`。原始时间保持缺失/不确定，不将计划时间写入实际字段。
- [ ] 若样本标签、采集、处理、冷冻、温度、运输或收样状态缺失，建立 `PK-COC-01`；错配或温度偏差时保留事实和样本状态，等待中心实验室/数据管理按规则判定。
- [ ] 完成采血后归档处理、冻存、运单与收样回执。任何不可分析样本均以原因码记录，不通过重测、虚构或补录制造完整 PK 曲线。

## D. eDiary 与用药记录对账

- [ ] 每日确认早、晚 eDiary 窗口的原始状态、设备时间、服务器时间、时区与技术工单；CRC 不覆盖原始事件或将电话内容补写为症状分数。
- [ ] 连续 2 个计划日无完整早晚记录时，确认 `EDI-MISS-02` 已生成；向受试者提供设备、账号、网络、语言或无障碍支持，不追问既往症状。
- [ ] 连续 4 个计划日无完整日记时，确认 `EDI-MISS-04` 已升级，并在 1 个工作日内按中性脚本联系；保存联系日期、结果和技术支持证据。
- [ ] 治疗期累计 3 个计划日缺失或任一周少于 4 个完整日时，确认 `EDI-END-01` 纳入下一次 DRM；该信号不自动停止研究药、判定不依从或退出受试者。
- [ ] 研究药、背景抗组胺药和救援药必须作为独立事件对账。连续 3 天漏记研究药、预设依从性阈值以下或记录冲突时，建立 `MED-REC-01`；先查技术与时间线，不根据症状推断未服药。

## E. 稽查升级与闭环

| 信号等级 | CRC 当日行动 | 升级与时限 | 关闭所需证据 |
|---|---|---|---|
| 观察 | 核对来源、保留原始事实 | 数据管理常规汇总 | 规则版本与来源事件 |
| 一般（Q2） | 指定责任人、支持受试者或复核记录 | 5 个工作日内记录 | 联系/技术/源数据证据 |
| 重大（Q1） | 立即通知 PI，冻结该偏离的解释性判断 | 1 个工作日内分派；5 个工作日内纠正计划 | 实际时间、原因码、偏离记录、CAPA（如适用） |
| 紧急 | 先保护受试者和盲态 | 当天进入 PI、医学监查、DM 与 QA 独立路径 | 安全性/盲态事件记录和授权处置证据 |

- [ ] 任何偏离关闭前，已保留原始事件、系统审计轨迹、操作者、时间、原因、证据与必要的 CAPA。
- [ ] 同一规则连续两次 DRM 超阈值时，已升级为中心级根因分析；不能以多个单例查询替代 CAPA。
- [ ] 未将“任务已关闭”解释为“缺失日记已补齐”“样本有效”或“疗效/安全性无影响”。

## F. 每周中心自查与签核

- [ ] 核对所有机制/PK 子研究受试者的应采/已采/待采样本、计划/实际时间、给药记录、处理状态、收样状态和开放查询。
- [ ] 对 Bio/PK 样本、eDiary、研究药、背景抗组胺药、救援药、AE/SAE 与花粉记录进行盲态对账；不产生按治疗组的趋势图或解释。
- [ ] 复核本中心完整日记率、迟报率、连续漏填信号、PK 窗口内采血率、给药时间可核实率、样本链路完整率与未关闭 Q1 数量。
- [ ] 若完整日记率连续两周低于 80% 或迟报率连续两周高于 20%，确认已进入 DRM 的中心级根因分析和 CAPA 路径。
- [ ] 记录交接人、未处理样本、冷冻位置、温度报警、未决查询、即将到来的访视、偏离责任人与完成期限。

**CRC 签名 / 日期：** ____________________
**PI 或授权复核人 / 日期：** ____________________

## References

[1] [ICH E6(R3) Good Clinical Practice](https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_E6%28R3%29_Step4_FinalGuideline_2025_0106.pdf)
[2] [FDA Population Pharmacokinetics Guidance](https://www.fda.gov/media/71364/download)
[3] [FDA Electronic Source Data Guidance](https://www.fda.gov/media/85183/download)
[4] [季节性过敏性鼻炎患者 eDiary 依从性观察研究](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7105930/)
[5] [既有 CRC 生物标志物与稀疏 PK 现场操作清单](./ze339-crc-biomarker-sparse-pop-pk-site-sop-checklist.md)